Resposta variável ao novo inibidor de PCSK9 Lerodalcibep em LIBERATE

MANNHEIM, Alemanha — A resposta ao tratamento é altamente variável com o inibidor experimental de PCSK9 lerodalcibep (LIB Therapeutics), bem como com evolocumabe (Repatha; Amgen), em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica (HoFH), de acordo com resultados de um novo estudo apresentado esta semana no Congresso da European Atherosclerosis Society (EAS) 2023.

Entre os pacientes com HFHo geneticamente confirmada, o lerodalcibep reduziu os níveis de colesterol LDL em 9,26% após 24 semanas de tratamento, enquanto o evolocumabe reduziu o LDL em 11,0%, uma diferença não significativa.

O investigador principal, Frederick J. Raal, MD (Universidade de Witwatersrand, Joanesburgo, África do Sul), disse que o estudo de fase III, LIBERATE-HoFH, tinha como objetivo verificar se o novo lerodalcibep poderia produzir um melhor efeito de tratamento em uma população de pacientes conhecida por têm uma resposta altamente variável à terapia hipolipemiante com anticorpos monoclonais PCSK9, como o evolocumabe.

“Em teoria, os anticorpos monoclonais eliminam toda a PCSK9, mas a esperança seria que, como o lerodalcibep reduza a PCSK9 em cerca de 90%, pudesse ter sido mais eficaz do que os outros”, disse Raal ao TCTMD. “O que isso mostrou é que na verdade é o paciente que determina a resposta”.

Neste estudo, os que responderam mal ao evolocumabe também responderam mal ao lerodalcibep, disse ele.

Os resultados, no entanto, não são completamente decepcionantes, dizem os investigadores, observando que um quarto dos pacientes tratados com lerodalcibep e um pouco mais de um terço dos pacientes tratados com evolocumabe tiveram uma redução clinicamente significativa de 15% ou mais nos níveis de colesterol LDL. Numa população de alto risco que luta para atingir os objetivos do tratamento, esta é uma conclusão positiva.

“Dada a redução acentuada em um terço dos pacientes, os inibidores da PCSK9 continuam a fazer parte do tratamento padrão para os nossos pacientes com HF homozigótica”, disse Raal. “Alguns pacientes respondem, então acho que vale a pena tentar, uma ou duas doses, e ver como os pacientes se saem”.

Samuel Gidding, médico (Hospital Infantil Nemours, Wilmington, DE), que não esteve envolvido no estudo, disse que há uma variabilidade “enorme” na resposta aos inibidores da PCSK9 em pacientes com HFHo, com os medicamentos funcionando para 50% ou menos indivíduos.

“Mas se funcionarem, são muito eficazes”, disse ele ao TCTMD, acrescentando que a eficácia do medicamento pode ser afetada por outras terapias. “Como sugeriu o Dr. Raal, a abordagem de tentativa e erro é realmente o melhor caminho a seguir. Não sabemos o suficiente para prever o que vai acontecer. O outro lado disso é que, depois de ter os dados, você deve segui-los. Se você sabe que eles não estão respondendo a um medicamento específico, não deve ter medo de retirá-los, porque temos muitos medicamentos diferentes com mecanismos diferentes.”

Teste com inibidores de PCSK9

HoFH é uma forma rara, mas muito grave, de hipercolesterolemia familiar que pode resultar em níveis de colesterol LDL não tratados variando de 400 a 1.000 mg/dL, que por sua vez levam à aterosclerose de início precoce e à doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). Uma declaração de consenso atualizada da EAS recomenda que os médicos iniciem o tratamento com estatina de alta intensidade mais ezetimiba como terapia de primeira linha, seguida por um inibidor de PCSK9 em 8 semanas. Se uma resposta clinicamente significativa ao inibidor de PCSK9 não for alcançada após uma ou duas doses, os médicos são aconselhados a interromper o tratamento e considerar a terapia com lomitapida (Juxtapid/Lojuxta; Aegerion Pharmaceuticals) e/ou dirigida por ANGPTL3 (com ou sem aférese de lipoproteína) se o paciente não está no objetivo.

Lerodalcibep difere dos anticorpos monoclonais aprovados porque consiste em uma pequena proteína de fusão recombinante de um domínio de ligação a PCSK9 e albumina sérica humana. A adnectina, a proteína de ligação ao alvo, liga-se à PCSK9 para evitar que esta interaja com o receptor de LDL; isso evita a degradação dos receptores de LDL responsáveis ​​pela eliminação do colesterol.

Como Raal salientou, os investigadores queriam testar o lerodalcibep em pacientes com HFHo, uma vez que tinha sido demonstrado em estudos anteriores de fase II que era altamente eficaz na redução dos níveis de PCSK9 e de colesterol LDL.